Дополнительные материалы школы

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ТРИМЕБУТИНА ПРИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВАХ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА.
ТРОПСКАЯ Н.С., ПОПОВА Т.С.
Лаборатория экспериментальной патологии ГУЗ НИИ СП им. Н.В. Склифосовского,
г. Москва
РЕЗЮМЕ
Тримебутин является агонистом периферических μ, κ и δ опиатных рецепторов.
В экспериментальных и клинических исследованиях показано модулирующее влияние тримебутина на моторную функцию ЖКТ, которое проявляется в его нормализующих эффектах как при гипо -, так и при гиперкинетических нарушениях моторики на всех уровнях ЖКТ. Установлено, что тримебутин может оказывать выраженное обезболивающее действие.
Модулирующее влияние тримебутина на моторику ЖКТ и его обезболивающий эффект позволяют использовать препарат при различных функциональных нарушениях ЖКТ как при терапевтической, так и при хирургической патологии.
В течение многих лет в разных странах мира для лечения функциональных расстройств кишечника применяется препарат Тримебутин (Дебридат, Модулон, Тамбутин).
Длительное время полагали, что влияние тримебутина на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) связано с его спазмолитической активностью, сходной с действием миотропного спазмолитика мебеверина. Однако позднее у тримебутина были обнаружены свойства, нехарактерные для спазмолитических препаратов: как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях было показано модулирующее влияние тримебутина на моторную функцию ЖКТ [14, 22, 32, 33]. Также было установлено, что тримебутин может оказывать значительное обезболивающее действие [5, 9, 20, 21, 28, 31].
При проведении клинических исследований разные авторы относили тримебутин к различным фармакологическим группам, в зависимости от механизма влияния препарата на ЖКТ. При изучении действия тримебутина при гипокинетических расстройствах ЖКТ препарат расценивался как прокинетик [14], а при изучении его влияния на гиперкинетические расстройства моторики и выраженность абдоминальной боли исследователи относили препарат к группе спазмолитиков [25].
Опиатные рецепторы, опиодные пептиды и их влияние на моторику ЖКТ
Тримебутин является агонистом опиатных рецепторов, его модулирующее влияние на моторику ЖКТ и обезболивающий эффект связаны с неспецифическим воздействием на все классы периферических опиатных рецепторов: μ, κ и δ [23].
Природа опиатных рецепторов и механизм влияния опиатов и их агонистов на моторику ЖКТ до конца не изучены [30]. В ЖКТ присутствуют все три типа опиатных рецепторов, которые располагаются как в гладкомышечных клетках ЖКТ, так и в энтеральной нервной системе (ЭНС). В гладкомышечной ткани опиатные рецепторы присутствуют в циркулярном слое гладких мышц [3]. В ЭНС опиатные рецепторы расположены на ганглионарных клетках миэнтерального и подслизистого сплетений тонкой кишки и на интрамуральных нервных волокнах [1].
Известно, что опиоидные пептиды усиливают сокращения в тонкой кишке, действуя непосредственно на опиатные рецепторы циркулярных гладких мышц, преимущественно  -типа [4, 26]. Индукция постоянных сегментирующих сокращений и подавление пропульсивной перистальтики приводят к задержке транзита содержимого по кишечнику [6]. Локальные сокращения сегментов ЖКТ связаны с миогенным механизмом, в то время как координированная работа смежных отделов ЖКТ связана с регулирующим влиянием ЭНС. ЭНС тонкой кишки отвечает за возникновение и распространение мигрирующего миоэлектрического комплекса (ММК), который обеспечивает пропульсивную координированную перистальтику и транзит кишечного содержимого в межпищеварительный период у животных и человека [29].
В связи с тем, что эндогенные опиоидные пептиды подавляют высвобождение возбуждающих и тормозных нейротрансмиттеров в ЭНС, а опиатные рецепторы расположены практически на всех нейронах ЭНС, то воздействие опиоидных пептидов и опиатных агонистов на моторику ЖКТ зависит от преобладания ингибиторных или возбуждающих влияний. Поэтому действие опиоидных пептидов или их агонистов в ЭНС является модулирующим в регуляции пропульсивной моторики.
В экспериментальных исследованиях in vitro показано, что тримебутин и его метаболит (N-десметил-тримебутин) обладают неспецифическим сродством к μ, κ и δ -опиатным рецепторам, влияние тримебутина на моторику ЖКТ обусловлено активацией периферических опиатных рецепторов [23].
Влияние тримебутина на моторику ЖКТ (экспериментальные исследования).
Экспериментальные исследования по изучению влияния тримебутина на моторику ЖКТ у здоровых собак показали, что внутривенное введение тримебутина в дозе 5 мг/кг вызывает внеочередную фазу III ММК натощак; тримебутин-индуцированная фаза III мигрирует вдоль тонкой кишки быстрее, чем спонтанная, и тримебутин-индуцированная фаза III сопровождается пиками концентраций мотилина в плазме крови [24].
Модулирующий эффект тримебутина на моторику тонкой кишки собак ярко проявлялся при синдроме короткой кишки (после резекции 80% дистального участка тонкой кишки). Введение тримебутина (100 и 200 мг перорально) после операции модулировало моторику ЖКТ – наблюдался стимулирующий эффект при сниженной моторике желудка и тонкой кишки и подавляющий эффект при усиленной моторике толстой кишки. Отмечено, что после пищевой депривации пероральное введение тримебутина вызывало появление ММК в двенадцатиперстной кишке и распространение его в дистальные участки тонкой кишки [32].
Модулирующий эффект тримебутина подтвержден в двух экспериментальных исследованиях: Nogi K. и соавторы (2001) показали, что тримебутин снижал частоту эпизодов дуоденогастрального рефлюкса у собак после холецистэктомии [22], а Hirata T. и соавторы (2008) установили, что пероральное введение тримебутина в количестве 100-1000 мг/кг дозозависимо подавляло стресс-индуцированную диарею у крыс [13].
Действие тримебутина на желудок зависит от способа введения: пероральное введение препарата стимулирует антральную моторику, а парентеральное введение подавляет сокращения желудка у собак. При исследовании влияния акустического стресса на моторику, у собак выявлено подавление ММК желудка. Предшествующее стрессу пероральное введение тримебутина в дозе 1 мг/кг приводило к устранению негативного влияния стресса на изменения моторики. Однако при введении препарата в желудочки головного мозга или внутривенно изменений моторики ЖКТ не наблюдалось. Влияние тримебутина на изменения моторики желудка, вызванные стрессом, подавлялось специфическими антагонистами κ -рецепторов [12]. При пероральном введении κ-опиатных агонистов увеличивалось время эвакуации из желудка, в то время как парентеральное введение препаратов не вызывало подобного эффекта. Авторы предположили, что действие тримебутина обусловлено стимуляцией селективных κ-опиатных рецепторов в слизистом или подслизистом слое гастродуоденальной зоны [11].
Участие периферических κ-опиатных рецепторов в стимуляции моторики ЖКТ было подтверждено результатами двух доклинических исследований. De Winter B.Y. и соавторы (1997) изучали влияние агонистов μ- и κ-опиатных рецепторов на кишечный транзит после лапаротомии в сочетании с ревизией тонкой кишки у крыс [7]. Введение морфина в дозе 1 мг/кг (μ-опиатного агониста) не приводило к изменению транзита содержимого по кишечнику. Введение федотозина в дозе 5 мг/кг (периферического κ - опиатного агониста) приводило к усилению транзита, в то время как введение налоксона (неспецифического антагониста опиатных рецепторов) в дозе 1 мг/кг - к замедлению сниженного транзита кишечного содержимого. Rivière P.J. и соавторы (1993) изучали влияние федотозина на моторику кишечника и транзит его содержимого на двух экспериментальных моделях у крыс: после лапаротомии и при перитоните, вызванном интраперитонеальным введением уксусной кислоты. В обеих моделях, введение федотозина (3 мг/кг, внутривенно; 10 мг/кг, подкожно) приводило к восстановлению нормальной моторики. Аналогичные результаты наблюдались при введении κ-агонистов U-50 и 488Н, в то время как при подкожном введении налоксона и селективного κ-антагониста отмечался противоположный эффект. При этом μ-агонисты (морфин, фентанил) усиливали нарушения моторики и транзита. Восстановление транзита кишечного содержимого под действием федотозина блокировалось подкожным введением налоксона, налоксона-метиодида или норбиналторфимина. Авторы сделали вывод о том, что федотозин восстанавливает моторику кишечника и транзит его содержимого после лапаротомии и при перитоните за счет воздействия на периферические κ-рецепторы.
Учитывая сродство тримебутина ко всем видам опиатных рецепторов и стимулирующее действие κ-опиатных рецепторов на моторику кишки и транзит содержимого, сниженные после лапаротомии и при экспериментальном перитоните, можно полагать, что прокинетический эффект тримебутина связан в основном с воздействием на κ-опиатные рецепторы.
Влияние тримебутина на моторику ЖКТ (клинические исследования)
В 1989 г. Grandjouan S. с соавторами было проведено сравнительное клиническое исследование влияния метоклопрамида и тримебутина на моторику тонкой кишки у 15 здоровых добровольцев. Полученные результаты показали, что оба препарата усиливали моторику тонкой кишки, при этом тримебутин вызывал внеочередную фазу III ММК, а метоклопрамид увеличивал моторный индекс во время фазы II без стимуляции внеочередной фазы III [10].
Воздействие тримебутина на моторику ЖКТ было изучено у 20 больных с язвенной болезнью желудка. Пациенты были разделены на две группы: 10 человек принимали ингибиторы протонной помпы (ИПП) и 10 человек - тримебутин в сочетании с ИПП на протяжении 8 недель. У больных, принимавших тримебутин, наблюдалось значительное улучшение эвакуаторной и моторной функций желудка, в то время как у пациентов, принимавших только ИПП, значимых изменений этих параметров не наблюдалось [15].
В исследовании, проведенном Barthet M. с соавторами в 1998 г., у 15 пациентов, перенесших холецистектомию, было выявлено нормализующее влияние тримебутина на моторику сфинктера Одди [2].
Le Blanc-Louvry I. с соавторами в 2000 г. провели изучение моторики на участке Ру-сегмента тонкой кишки у 6 больных, перенесших дистальную резекцию желудка, и у 10 пациентов, перенесших гастрэктомию.
Наложение Ру-анастомоза нарушало распространение фазы III ММК, а также изменяло моторику ЖКТ после пищевой нагрузки. У пациентов, перенесших резекцию желудка, изменения моторики были выражены в большей степени, чем у пациентов, перенесших гастрэктомию. У пациентов, перенесших гастрэктомию с формированием пищеводно-кишечного анастомоза по Ру, внутривенное введение тримебутина (100 мг) вызывало нормальную фазу III ММК [19].
В рандомизированном исследовании, включавшем 129 пациентов с функциональной диспепсией и синдромом раздраженной кишки (СРК) с преобладанием диареи, была показана высокая эффективность тримебутина в устранении диареи [33].
Hiyama T. и соавторы (2007) провели мета-анализ эффектов прокинетиков у пациентов с функциональной диспепсией [14]. В исследовании были проанализированы эффекты метоклопрамида, домперидона, тримебутина, цизаприда, итоприда и мозаприда в лечении функциональной диспепсии, проводившемся в период с 1951 по 2005 годы. В мета-анализ были включены 1844 пациента, которые принимали прокинетики, и 1591 – принимавшие плацебо. Было показано, что прокинетические препараты значительно (на 30%) более эффективны, чем плацебо, в лечении функциональной диспепсии.
Механизм действия тримебутина на болевую чувствительность
Опиатные рецепторы всех типов найдены как на периферических окончаниях первичных афферентных нейронов, так и в спинномозговых ганглиях у животных и человека. Периферическое действие эндогенных опиоидных пептидов и опиатных агонистов может осуществляться путем воздействия на периферические окончания первичных афферентных нейронов (например, путем снижения концентрации вещества П) и путем торможения проведения болевой импульсации по периферическим нервам и в спинномозговых ганглиях. Морфин, тримебутин и федотозин эффективно снижают висцеральную чувствительность, за счет воздействия на уровне спинномозгового ганглия [8]. Roman F.J. с соавторами (1999) и Chevalier E. с соавторами (2004) продемонстрировали, что тримебутин и его метаболит нор-тримебутин блокируют натриевые каналы на клеточной мембране нейронов спинномозгового ганглия [5, 28].
Влияние тримебутина на болевую чувствительность (экспериментальные исследования)
В экспериментальных исследованиях было выявлено, что пероральное введение здоровым крысам тримебутина в количестве 100-1000 мг/кг дозозависимо увеличивало болевой порог в толстой кишке. Стресс, вызванный растяжением толстой кишки, в течение 1 часа снижал болевой порог толстой кишки, а введение тримебутина в дозе 100-1000 мг/кг нивелировало влияние стресса [13]. Подкожное введение нор-тримебутина после интраперитонеального введения уксусной кислоты оказывало выраженное обезболивающее действие [31]. При исследовании роговичного рефлекса у крыс было обнаружено, что тримебутин обладает местным обезболивающим действием, выраженность которого в 17 раз превышает действие лидокаина [28]. Эффект тримебутина исследовался на модели нейропатической боли у крыс, вызванной длительным сжатием седалищного нерва. Через две недели после развития стойкого болевого синдрома животным вводили подкожно метаболит тримебутина - (S)-N-десметилтримебутин в дозе 1, 3, 10 мг/кг. Введение препарата приводило к дозозависимому развитию обезболивающего эффекта не только на поврежденной, но и на неповрежденной конечности. При этом эффект самой низкой дозы (1 мг/кг) на поврежденной конечности был идентичен эффекту самой высокой дозы (10 мг/кг) на неповрежденной конечности [16].
Влияние тримебутина на болевую чувствительность (клинические исследования)
В упоминавшемся выше рандомизированном исследовании, проведенном Zhong Y.Q. и включавшем 129 пациентов с функциональной диспепсией и СРК с преобладанием диареи, была выявлена эффективность тримебутина в устранении абдоминальной боли [33].
В мета-анализе, включавшем обзор 23 исследований, Poynard T. с соавторами показали, что спазмолитическая терапия значительнее эффективнее устраняет абдоминальный болевой синдром у пациентов с СРК по сравнению с плацебо [25]. В ходе мета-анализа было проанализировано 6 лекарственных средств: циметропина бромид – 5 исследований; гиосцина бутилбромид – 4 исследования; мебеверин – 5; отилония бромид – 4; пинаверия бромид – 2; тримебутин – 4. Всего были проанализированы данные 1888 пациентов, из которых 945 больных получали лекарственный препарат и 943 – плацебо. Среди пациентов, принимавших плацебо, исчезновение боли отмечено в 41% случаев, в то время как среди больных, принимавших спазмолитики - в 53% случаев (р<0,001).
Возможное влияние тримебутина на уровне спинного мозга
Практически все имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о периферическом обезболивающем действии тримебутина. Однако в последние годы появились данные о воздействии тримебутина на уровне спинного мозга.
Sinniger V. и соавторы (2005) изучали воздействие нор-тримебутина на нейрональные реакции заднего рога торако-люмбального и люмбо-сакрального отделов спинного мозга [31]. Нор-тримебутин вводился подкожно за 30 минут до интраперитонеального введения уксусной кислоты, а также в полость толстой кишки за 30 минут до инфузии в толстую кишку тринитробензенсульфониевой кислоты. Было установлено, что введение нор-тримебутина приводило к уменьшению экспрессии c-fos (маркера нейрональной активации) в тораколюмбальном (при перитонеальном раздражении) и люмбо-сакральном (при моделировании воспаления толстой кишки) отделах спинного мозга.
В работе Roman F.J. и соавторов (1999), также, было показано действие тримебутина и нор-тримебутина на уровне спинного мозга [28]. Одним из нейромедиаторов, высвобождаемых нейронами заднего рога спинного мозга, является глутамат. По мнению Kehlet H. (1997), для профилактики сенсибилизации чувствительных спинальных нейронов в ходе послеоперационного обезболивания необходимо использовать блокаторы глутаматных NMDA-рецепторов, т.к. патологическая импульсация во время оперативного вмешательства вызывает сенсибилизацию нейронов задних рогов спинного мозга [17]. Сенсибилизация нейронов проявляется их длительной деполяризацией и снижением порога болевой чувствительности. В работе Roman F.J. и соавторов (1999), проведенной in vitro, на образцах спинного мозга крыс показано, что тримебутин и нор-тримебутин подавляют высвобождение глутамата [28]. Таким образом, подавляющее действие тримебутина на высвобождение глутамата позволяет использовать препарат в качестве болеутоляющего агента.
Заключение
Таким образом, обобщенные в представленной работе результаты экспериментальных и клинических исследований, касающиеся механизмов действия и эффектов тримебутина, свидетельствуют о том, что тримебутин является регулятором моторной функции ЖКТ и обладает значительным обезболивающим эффектом, что связано с его неспецифическим действием на все классы опиатных рецепторов. Модулирующее влияние тримебутина на моторику ЖКТ и его обезболивающий эффект позволяют использовать его при различных функциональных нарушениях ЖКТ как при терапевтической, так и при хирургической патологии. Однако необходимо отметить, что центральные эффекты тримебутина требуют дальнейшего изучения.
Список использованной литературы.
1. Allescher H.D., Ahmad S., Kostka P., Kwan C.Y., and Daniel E.E. Distribution of opioid receptors in canine small intestine: implications for function. Am J Physiol. 1989: 966-974.
2. Barthet M., Bouvier M., Pecout C., Berdah S., Viviand X., Mambrini P., Abou E., Salducci J., Grimaud J.C. Effects of trimebutine on sphincter of Oddi motility in patients with post-cholecystectomy pain. Aliment Pharmacol Ther. 1998; 12(7): 647-652.
3. Bitar K.N., Makhlouf G.M. Selective presence of opiate receptors on intestinal circular muscle cells. Life Sci. 1985; 37: 1545-1550.
4. Burks T.F., Hirning L.D., Galligan J.J., and Davis T.P. Motility effects of opioid peptides in dog intestine. Life Sci. 1982; 31: 2237-2240.
5. Chevalier E., Pétoux F., Chovet M., Langlois A. Beneficial effect of trimebutine and N-monodesmethyl trimebutine on trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis in rats. Life Sci. 2004; 3; 76(3): 319-329.
6. De Luca A., Coupar I.M. Insights into opioid action in the intestinal tract. Pharmacol. Ther. 1996; 69: 103-115.
7. De Winter B.Y., Boeckxstaens G.E., De Man J.G., Moreels T.G., Herman A.G., Pelckmans P.A. Effects of mu- and kappa-opioid receptors on postoperative ileus in rats. Eur. J. Pharmacol. 1997; 19; 339(1): 63-67.
8. Fioramonti J., Bueno L. Centrally acting agents and visceral sensitivity. 2002; 51: 91-95.
9. Ghidini O., Saponati G., Intrieri L. Single drug treatment for irritable colon: Rociverine versus trimebutine maleate. Curr Ther Res. 1986; 39: 541-548.
10. Grandjouan S, Chaussade S, Couturier D, Thierman-Duffaud D, Henry JF. A comparison of metoclopramide and trimebutine on small bowel motility in humans. Aliment Pharmacol Ther. 1989; Aug; 3(4): 387-393.
11. Gué M., Fiaromonti J., Hondé C. et al. Opposite effects of kappa- opioid agonists on gastric emptying of liquids and solids in dogs. Gastroenterology. 1988; 95(4): 927-931.
12. Gué M., Pascaud X., Hondé C., Junien J.L., Buéno L. Peripheral antagonistic action of trimebutine and kappa opioid substances on acoustic stress-induced gastric motor inhibition in dogs. Eur J Pharmacol. 1988; Jan 27; 146(1): 57-63.
13. Hirata T., Keto Y., Nakata M., Takeuchi A., Funatsu T., Akuzawa S., Sasamata M., Miyata K. Effects of serotonin 5-HT3 receptor antagonists on stress-induced colonic hyperalgesia and diarrhoea in rats: a comparative study with opioid receptor agonists, a muscarinic receptor antagonist and a synthetic polymer. Neurogastroenterol Motil. 2008; May; 20(5): 557-565.
14. Hiyama T., Yoshihara M., Matsuo K., Kusunoki H., Kamada T., Ito M., Tanaka S., Nishi N., Chayama K., Haruma K. Meta-analysis of the effects of prokinetic agents in patients with functional dyspepsia. J Gastroenterol Hepatol. 2007; Mar; 22(3): 304-310.
15. Kamiya T, Nagao T, Andou T, Misu N, Kobayashi Y, Hirako M, Hara M, Fujinami T. Effects of trimebutine maleate on gastric motility in patients with gastric ulcer. J Gastroenterol. 1998; Dec; 33(6): 823-827.
16. Kayser V., Christensen D., Guilbaud G., Roman F. Antinociceptive effect of (S)-N-desmethyl trimebutine against a mechanical stimulus in a rat model of peripheral neuropathy. Life Sci. 2000; 66(5): 433-439.
17. Kehlet H. Multimodal approach to control postoperative pathophysiology and rehabilitation. Br. J. Anaesth., 1997; 78: 606-617.
18. King A.E., Thompson S.W., Urban L., Woolf C.J. The responses recorded in vitro of deep dorsal horn neurons to direct and orthodromic stimulation in the young rat spinal cord. Neuroscience. 1988; 27: 231-242.
19. Le Blanc-Louvry I., Ducrotté P., Peillon C., Michel P., Chiron A., Denis P. Roux-en-Y limb motility after total or distal gastrectomy in symptomatic and asymptomatic patients. J Am Coll Surg. 2000; Apr; 190(4): 408-417.
20. Lüttecke K. A three part controlled study of trimebutine in the treatment of irritable colon syndrome. Curr Med Res Opin. 1980; 6: 437-443.
21. Moshal M.G., Herron M. A clinical trial of trimebutine in spastic colon. J Int Med Res. 1979; 7: 231-234.
22. Nogi K., Haruma K., Taniguchi H., Yomota E., Okajima M., Hananoki M., Hata J., Kusunoki H., Onoda Y. Duodenogastric reflux following cholecystectomy in the dog: role of antroduodenal motor function. Aliment Pharmacol Ther. 2001; Aug; 15(8): 1233-1238.
23. Pascaud X., Petoux F., Roman F., Vauche D., Junien J.L. Mode of action of trimebutine: involvement if opioid receptors. Presse Med. 1989; Feb 15; 18(6): 298-302.
24. Poitras P., Honde C., Havrankova J., Lahaie R.G., Trudel L., Goyer R., Junien J.L. and Pascaud X. Effect of trimebutine on intestinal motility and plasma motilin in the dog. Am J Physiol. 1986; 251: 349-353.
25. Poynard T, Regimbeau C, Benhamou Y. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2001; Mar; 15(3): 355-361.
26. Puig M.M., Pol O. Peripheral Effects of Opioids in a Model of Chronic Intestinal Inflammation in Mice. The jounal of pharmacology and experimental therapeutics. 1998; 287(3): 1068–1075.
27. Rivière P.J., Pascaud X., Chevalier E., Le Gallou B., Junien J.L. Fedotozine reverses ileus induced by surgery or peritonitis: action at peripheral kappa-opioid receptors. Gastroenterology. 1993; Mar; 104 (3): 724-731.
28. Roman F.J., Lanet S., Hamon J., et al. Pharmacological properties of trimebutine and N-monodesmethyltrimebutine. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 289: 1391–1397.
29. Sarna S. K., Condon R.E., Cowles V. Enteric mechanisms of initiation of migrating myoelectric complexes in dogs. Gastroenterology. 1983; 84: 814-822.
30. Shahbazian A., Heinemann A., Schmidhammer H., Beubler E., Holzer-Petsche U., Holzer P. Involvement of m- and k-, but not d- opioid receptors in the peristaltic motor depression caused by endogenous and exogenous opioids in the guinea-pig intestine. British Journal of Pharmacology. 2002; 135: 741 – 750.
31. Sinniger V, Mouchet P, Bonaz B. Effect of nor-trimebutine on neuronal activation induced by a noxious stimulus or an acute colonic inflammation in the rat. Life Sci. 2005; Oct 21; 77(23): 2927-2941.
32. Uchiyama M., Iwafuchi M., Yagi M., Iinuma Y., Kanada S., Ohtaki M., Homma S. Effects of trimebutine on intestinal motility after massive small bowel resection. J Smooth Muscle Res. 2000; Aug; 36(4): 117-126.
33. Zhong Y.Q., Zhu J., Guo J.N., Yan R., Li H.J., Lin Y.H., Zeng Z.Y. A randomized and case-control clinical study on trimebutine maleate in treating functional dyspepsia coexisting with diarrhea-dominant irritable bowel syndrome. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2007; Nov; 46(11): 899-902.